Dương Thận 7 tuổi học văn, 11 tuổi làm thơ, 12 tuổi đã phóng tác Cổ chiến trường văn, Quá Tần luận, mọi người đều cho là lạ. Sau khi lên kinh có làm bài Hoàng diệp thị, được Lý Đông Dương tán thưởng, nhượng làm thầy. Năm Chính Đức thứ 6 đời Minh Vũ Tông (1511) Dương Thận đỗ trạng nguyên khoa Tân Mùi, tiến sĩ cập đệ, nhận chức Hàn lâm tu soạn. Tháng 8 năm Chính Đức thứ 12 (1517), Minh Vũ Tông vi hành ra Cư Dung Quan, Dương Thận dâng sớ can gián không được, bị bức phải về quê.

Minh Thế Tông lên ngôi, Dương Thận lại được triệu ra Bắc Kinh nhậm chức Kinh Diên giảng quan. Đến năm Gia Tĩnh thứ 3 (1524) xảy ra sự kiện Đại lễ nghị, Dương Thận cùng Vương Nguyên Chính cả thảy hơn 200 người liều chết nằm khóc tại Tả Thuận Môn, tự nói: "Quốc gia nuôi kẻ sĩ 150 năm, trọng tiết tử nghĩa, chính là lúc này". Số người bị đánh chết là 16 người. Mười ngày sau, Thế Tông vẫn chưa nguôi giận, lại ra lệnh đánh Dương Thận. Sau đó bị đày đi Vĩnh Xương (Vân Nam) sung quân, ở Vân Nam hơn 30 năm, ngao du nhiều thắng cảnh hết sức phóng khoáng. Minh Thế Tông đã 6 lần đại xá nhưng Dương Thận vẫn không chịu trở lại (theo luật nhà Minh thì đến năm 60 tuổi có thể chuộc thân để về nhà nhưng không ai dám chịu nhận), năm 68 tuổi Dương Thận về Lư Châu ở 3 năm, rồi lại bị áp giải về Nam Xương, đến tháng 7 năm Gia Tĩnh thứ 38 (1559) thì mất. Đầu năm Long Khánh thời Minh Mục Tông được tặng là Quang Lộc thiếu khanh, năm Thiên Khải thời Minh Hy Tông được truy đặt tên thụy là Văn Hiến.